Синдром множественных эндокринных неоплазий

Синдром множественных эндокринных неоплазий — это группа патологий наследственного характера, при которой развиваются новообразования или гиперпластические изменения эндокринных желез. Совокупность клинических проявлений эндокринных изменений зависит от типа данного синдрома: при МЭН 1 поражаются поджелудочная железа, паращитовидные железы и передняя доля гипофиза; в случае развития МЭН 2А типа — надпочечники и щитовидная железа; при 2В типе МЭН — надпочечники, щитовидная железа, паращитовидные железы и слизистые оболочки. Подразделение типажей является достаточно условным, поскольку они часто пересекаются. Неоплазии могут проявляться

• Множественные эндокринные неоплазии 1 типа
• Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов
• Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий

Множественные эндокринные неоплазии 1 типа

Характеристика МЭН 1 типа

Совокупность патологических процессов, поражающих переднюю долю гипофиза, паращитовидные железы и поджелудочную железу носят название синдрома Вермера, исходя из имени автора, который впервые описал данное заболевание в 1954г. Чаще всего развивается гиперпаратиреоз — у 90% больных, функционально активные аденомы поджелудочной железы — у 80% случаев и аденомы гипофиза — в 65% случаев. Выделяют спорадические и наследственные формы МЭН 1. Поражения щитовидной железы могут быть в виде коллоидного зоба, аденомы, тиреоидного рака, хронического лимфоцитарного тиреоидита или тиреотоксикоза. Патологические изменения надпочечников обычно представлены аденомами или гиперплазией. Реже встречаются полипы желудка, липомы, опухоли яичек, рак легкого.

Причины МЭН 1 типа

Основная масса случаев развития МЭН 1 типа — это генетически детерминированные патологии, имеющие аутосомно-доминантный тип наследования. Ученые считают, что МЭН 1 типа имеет прямую взаимосвязь с наследованием локуса IIqI3 на XI хромосоме. Для наследственной формы свойственны мутации как в соматических, так и в герминативных клетках, для спорадической — исключительно в соматических. Существует вероятность развития неоплазий нейроэктодермальных клеток, что дает возможность предположения наличия патогенетической связи родственных эктопических гормональных синдромов с МЭН-синдромами.

Очень часто при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа нет одновременного проявления всех признаков.

Симптомы МЭН 1 типа

Первым из симптомов множественных эндокринных неоплазий является гиперпаратиреоз, который, как правило, проявляет первые признаки в возрасте около 25-30 лет. На раннем этапе пациенты ощущают тошноту, снижение аппетита, запоры, снижение веса, в некоторых случаях — почечные колики, спровоцированные отложением мелких конкрементов и солей. По мере нарастания симптомов отмечается мышечная слабость проксимальных отделов конечностей, ухудшение памяти, болевые ощущения в костях, полидипсия, полиурия и депрессивные состояния. Иногда при гиперпаратиреозе, развившемся на фоне МЭН 1, возникают судороги и коматозные состояния.

По сравнению с первичным гипапаратериозом, гипапаратериоз при МЭН 1, имеет достаточно мягкое течение. В редких случаях развивается ободковый кератит, кальцификация ушных раковин, хондрокальциноз и др. Множественным эндокринным неоплазиям 1 типа достаточно свойственно явление компрессионных переломов позвонков и остеопороза.

Виды аденом гипофиза при МЭН 1

При МЭН 1 типа аденомы гипофиза могут быть представлены такими видами: соматотропиномами, пролактиномами, кортикотропиномами. Пролактиномы могут стать причиной гиперпролактинемического гипогонадизма, клиническим проявлением которого является галакторея, дисменорея, женское бесплодие и гинекомастии у мужчин. Кортикотропиномы провоцируют развитие болезни Иценко-Кушинга, иногда могут стать причиной гипопитуитаризма. Наличие соматотропиномы приводит к развитию акромегалии, миастении, снижению памяти и часто сопровождается он головными болями.

Среди множественных эндокринных неоплазий 1 типа, поражающих поджелудочную железу, чаще всего встречаются випомы, гастриномы и инсулиномы, реже — соматостатиномы и глюкагономы и др.

Часто инсулиномы имеют множественный характер. Злокачественные инсулиномы встречаются в 3-6% случаев. Клиническим признаком инсулиномы является развитие гипогликемического синдрома. После инсулиномы второй по частоте опухолью поджелудочной железы при синдроме МЭН 1, выступает гастринома. Гастриномы проявляются развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Випома относится к числу гормонально-активных опухолей АПУД-системы, которая производит гиперсекрецию вазоактивного интестинального полипептида и вызывает интермиттирующую или постоянную диарею, гипотонию, стеаторею, обезвоживание и кожные высыпания.

Диагностика МЭН 1 типа

Диагноз МЭН 1 типа считается достоверным при наличии не менее 2-х составляющих данного синдрома.

Лабораторная диагностика может выявить гипофосфатемию, увеличение количественного показателя ионизированного кальция, повышение уровня инсулина, гастрина, СТГ, пролактина, паратиреоидного гормона и др. Топическая диагностика новообразований эндокринных желез подразумевает выполнение ЯМР-томографии паращитовидных желез, УЗИ, селективную артериографию, сцинтиографию, МРТ головного мозга, рентгенографию или КТ турецкого седла, ультрасонографию и УЗИ поджелудочной железы.

С целью оценки степени вторичных поражений органов средостения, при МЭН 1 типа применяется забор биологических образцов крови для проведения биохимического анализа, в процессе которого определяются такие показатели: креатинин, мочевина, электролиты, щелочная фосфатаза, глюкоза, остаточный азот и др. Показано также проведение проб мочи по Сулковичу и Зимницкому. К числу диагностических мероприятий при МЭН 1 также относится экскреторная урография, УЗИ почек, ЭКГ, денситометрия, фиброгастродуоденоскопия, рентгенография трубчатых костей, пальцев рук и др.

Лечение МЭН 1 типа

Тактика лечения при множественных эндокринных неоплазиях 1 типа заключается в поэтапном удалении неоплазий. В первую очередь производится паратиреодиэктомия — удаление околощитовидных желез, затем приступают к удалению поджелудочной железы (резекция головки поджелудочной железы, энуклеация, панкреатодуаденальная резекция, дистальная резекция и др.). Если опухоли имеют злокачественный характер, пациенту проводят послеоперационную химиотерапию.

Аденома гипофиза при МЭН 1 типа лечится при помощи хирургического метода, химио- или лучевой терапии.

Множественные эндокринные неоплазии 2А и 2В типов

Характеристика МЭН 2А и 2В типов

Симптомокомплекс множественных эндокринных неоплазий 2А типа подразумевает наличие феохромоцитомы, гиперпаратиреоза медуллярной карциномы щитовидной железы. Впервые данная патология была описана Дж. Сипплом в 1959 году, поэтому в некоторых источниках встречается второе название этого синдрома — синдром Сипла.

При МЭН 2В типа (синдром Горлина), помимо перечисленных выше составляющих, присутствуют нейропатии и патология опорно-двигательного аппарата и невриномы слизистых оболочек.

Причины МЭН 2А и 2В типов

Этиологическим фактором развития синдромов множественных эндокринных неоплазий 2 типов является аутосомно-доминантное наследование мутации RET-протоонкогена в области 10р11.2 в Х хромосоме. У пациентов с МЭН 2А типа процесс мутации происходит в кодонах 768 и 804 в экзоне 11 и в кодонах 609, 618, 620, 634 в экзоне 10. При МЭН 2В типа изменения происходят в 918 кодоне 11 экзона. Процесс мутации RET-протоонкогена провоцирует его активацию, что становится причиной неконтролируемого клеточного роста и неопластической трансформации.

Частота развития множественных эндокринных неоплазий 2 типа составляет 1-10 случаев на 100 тыс. человек.

Симптомы МЭН 2А и 2В типов

Среди ранних симптомов множественных эндокринных неоплазий 2А типа первое место занимает рак щитовидной железы, который исходит из парафолликулярных клеток и секретирует кальцитонин. Спектр симптомов небольшой, треть пациентов могут жаловаться на диарею и иметь карциноидный синдром, связанный с выработкой опухолью вазоактивных пептидов (серотонина, гистамина, простагландинов).

В некоторых случаях карцинома щитовидной железы вырабатывает АКТГ, что является предрасполагающим фактором к развитию синдрома Иценко-Кушинга. В основном медуллярный рак щитовидной железы диагностируется в процессе обследования больных по поводу узлового зоба. Медуллярная карцинома щитовидной железы одинаково часто встречается и у мужчин, и у женщин (соотношение 1:1). Возрастная категория пациентов колеблется в пределах 30-40 лет.

По мере прогрессирования карциномы развивается раковая кахексия, печеночная желтуха, возможны легочные кровотечения. В случае отсутствия терапевтических мероприятий III и IV стадии происходит быстрый летальный исход.

У половины пациентов с МЭН 2А типа выявляется феохромоцитома и, как правило, уже после поражения опухолью щитовидной железы. В большинстве случаев феохромоцитома развивается в совокупности с транзиторной, умеренной или постоянной артериальной гипертензией, гипергидрозом, общей слабостью, полиурией, гиперсаливацией. В случае кризового течения феохромоцитомы — высокий риск развития острой сердечной недостаточности, фибрилляции желудочков, гемморагического инсульта, отека легких. Возможны гипертонические кризы, в процессе которых происходит молниеносное повышение артериального давления, которое может достичь цифр 220/150 и выше. Такие приступы завершаются внезапно, как и начались.

Снижение аппетита, тошнота, почечные колики и боли в эпигастральной области при МЭН 2А типа могут свидетельствовать о наличии гиперпаратиреоза.

Течение МЭН 2А типа может сочетаться с болезнью Гиршпрунга и первичным амилоидозом кожи.

В случае развития синдрома множественных эндокринных неоплазий 2В типа к феохромоцитоме, гиперпаратиреозу и медуллярной карциноме щитовидной железы присоединяется развитие множественных неврином слизистых оболочек и патологии опорно-двигательного аппарата.

У больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2В типа развивается марфаноподобная внешность, также у них часто встречается воронкообразная деформация грудной клетки, конская стопа, искривление позвоночника, вывихи бедренных костей и арахнодактилия. Невриномы в большинстве случаев локализируются на слизистых ЖКТ, губ, щек и на языке. Они представлены в виде безболезненных бело-розовых узелков величиной 1-3 см. Расстройства пищеварительной системы могут провялятся в качестве запоров, диареи, мегаколона.

Диагностика МЭН 2А и 2В типов

На протяжении периода диагностики пациенту выполняют ряд исследований, среди которых сцинтиография, УЗИ щитовидной железы и надпочечников, определение уровня гормонов (АКТГ, кальцитонина, тиреоглобулина, паратгормона, катехоламинов) и кальция в крови. Генетические исследования дают возможность диагностировать мутацию RET-протоонкогена.

Лечение МЭН 2А и 2В типов

Терапевтические мероприятия, направленные на устранения синдрома множественных эндокринных неоплазий 2 типа подразумевают поэтапное удаление феохромоцитомы — одностороннее или двухстороннее удаление надпочечников. В случае двухсторонней адреналэктомии, с целью профилактики хронической надпочечниковой недостаточности, необходима постоянная заместительная минерало- и глюкокортикоидная терапия.

На следующем этапе производится тиреоидэктомия, при необходимости с лимфодиссекцией. После данного оперативного вмешательства, для профилактики послеоперационного гипотиреоза, рекомендовано применение тироксина. При наличии неоперабельной карциномы щитовидной железы самым корректным способом лечения является химиотерапия.

Хирургическое лечение гиперпаратиреоза при МЭН 2 типа может подразумевать субтотальную паратиреоидэктомию, а иногда тотальный вариант удаления околощитовидных желез в комплексе с аутотрансплантацией тиреоидной ткани в мышцу предплечья.

Неотъемлемой частью диагностики являются дифференциальные анализы. Они особенно актуальны в процессе определения МЭН 2А типа, при медуллярной карциноме необходимо исключить сходство со спорадическими вариантами болезни. Верифицировать диагноз поможет тщательное генетическое обследование.

Прогноз при синдроме множественных эндокринных неоплазий

Наблюдение пациентов в динамике и генетический скрининг больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий 1 типа дают возможность выполнить диагностику и контроль за течением данного синдрома, что качественно увеличивает шансы на выздоровление при данной патологии. Множественные злокачественные новообразования поджелудочной железы подразумевают гораздо меньшие шансы на успех.

Множественные эндокринные неоплазии 2 типа также имеют неблагоприятный прогноз, который во многом зависит от наличия метастаз феохромоцитомы и рака щитовидной железы и от операбельности больного.

Немаловажную роль играет субъективное отношение пациента к своему здоровью, а также уровень компетентности и внимательности специалистов. Если больной тщательно и своевременно выполняет рекомендации доктора, это безусловно положительно скажется на его здоровье.